新冠病毒（SARS-CoV-2）自2019年末爆发以来，对全球公共卫生造成了深远的影响。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合实现感染，此过程涉及复杂的膜融合机制。从ACE2受体结合到S1亚单位的脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（E-FIC）的结构和功能特性尚待阐明，这成为抗病毒药物开发的重要知识空白。

为了解决这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊发表了一项研究，题为“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”。该研究通过结构生物学、细胞实验和动物模型，系统解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示了其作为抗病毒靶点的潜力，为新型抗病毒策略的开发奠定了重要基础。

研究团队采用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构。结果显示，S蛋白在ACE2诱导下形成了独特的构象，暴露了在膜融合中起关键作用的HR1结构域，这为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

基于这一发现，研究者们设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断病毒的融合过程。体外实验表明，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，而对非ACE2依赖性病毒则无显著效果，显示出其高度特异性。这一发现表明，早期融合中间态（E-FIC）是新冠病毒感染的独特靶点，而ALSE通过靶向HR1有效阻断病毒入侵。进一步的实验验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和灭活活性，展示了其潜在的广谱抗病毒能力。

研究还分析了S2亚单位切割位点（S2'位点）对ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）的影响，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，并确认了S2'位点切割在HR1暴露和膜融合中的关键作用。结合EKT肽和抗HR1抗体的实验结果也验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管这项研究取得了重要突破，但仍存在一些局限性。实验中使用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，未能获得高分辨率的E-FIC-PG复合物结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，未来需要进一步优化实验设计。

ACE2（血管紧张素转换酶2）是一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是通过催化血管紧张素II转化为血管紧张素1-7，从而调节血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的结合域（RBD）结合，介导病毒进入宿主细胞。已有研究将ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点，重点集中在以下几个方向：

1. **中和抗体与可溶性ACE2**：开发针对S蛋白-ACE2相互作用的中和抗体，直接阻止病毒进入细胞；或使用可溶性ACE2吸引病毒结合，从而阻止感染。

2. **小分子抑制剂**：筛选天然产物和药物库中能够阻断S蛋白–ACE2相互作用的小分子药物，若能降低成本并具备口服潜力，将有助于广泛应用。

3. **融合抑制剂**：针对S蛋白融合中间态（如HR1）的抑制剂为抗病毒药物设计提供了新思路。

4. **ACE2调控疗法**：研究通过调节ACE2表达，探索其在病毒感染和炎症调控中的双重作用。

作为一家专注于生命科学研究的供应商，尊龙凯时致力于高质量生命科学试剂的研发与生产，提供多种与ACE2靶点相关的产品，包括ACE2重组蛋白、抗ACE2抗体及S蛋白相关试剂等。这些产品有助于解析ACE2的功能和表达，推动抗病毒药物的研发。